摘要
背景：在急性脑损伤的管理过程中，有创颅内压监测(ICPi)是排除颅内高压的金标准，当此方法不能使用的情况下，经颅多普勒 (ICPtcd)作为替代性的无创性方法可能是有用的。本研究的目的是确定ICPtcd能否作为排除颅内高压的可靠的筛查方法。超声多普勒血流分析仪。
方法：这是一项前瞻性、国际性、多中心、非盲法的诊断性研究，比较了指标试验(ICPtcd)和金标准(ICPi)在诊断或排除颅内高压的准确性。急性脑损伤患者指患有创伤性脑损伤(TBI)、蛛网膜下腔出血(SAH)、脑出血(ICH)或缺血性卒中(IS)且需要ICPi监测的患者，收治在16个国际重症监护病房中。ICPi与ICPtcd在三个不同的时间点进行了比较：置管前、置管后即刻和置管后2~3h。计算了ICPi阈值(>20、>22和>25 mmHg)下ICPtcd的敏感性、特异性、阳性预测值(PPV)和阴性预测值(NPV)，以评估ICPtcd作为床边筛查试验的可行性。采用受试者工作特征(ROC)曲线和曲线下面积(AUC)评价ICPtcd的准确性和预测能力。颅脑多普勒。
结果：最终分析共纳入262例患者。87例(33.2%)有颅内高压(>22 mmHg)。ICPtcd和ICPi之间的配对比较总数为687次。随着颅内高压阈值的提高，NPV升高(>20 mmHg=91.3%，>22 mmHg=95.6%，>25 mmHg=98.6%)，表明ICPtcd可以准确排除颅内高压。ICPtcd与ICPi的符合率为33.3%(95%CI为25.6-40.5%)，Bland-Altman显示平均偏倚为-3.3 mmHg。ICPtcd诊断颅内高压的最佳阈值为20.5 mmHg，敏感性为70%(95%CI40.7~92.6%)，特异性为72%(95%CI51.9~94.0%)，AUC为76%(95%CI65.6~85.5%)。颅脑多普勒厂家。
结论和相关性：ICPtcd排除颅内高压的准确性高，在不能使用有创方法的情况下，ICPtcd可作为一个准确的筛选试验。
试验登记号：NCT02322970.
关键词：颅内压、无创监测、脑损伤、颅内高压
前言
颅内高压是急性颅脑损伤的常见严重并发症。诊断延误时，颅内高压可导致脑疝，压迫脑干，引起脑实质和血管扭曲，最终死亡。颅内压升高与预后不良相关。诊断颅内高压的金标准是使用脑室引流管或脑导管以及通过头骨钻孔放置微型传感器对颅内压进行测量。然而，某些情况可能不能使用侵入性颅内压测量，例如在服务欠缺的农村地区，资源有限的发展中国家，或者重症监护病房(ICU)和神经外科之外的环境中。在几种情况下，如肝功能衰竭、先兆子痫、脑炎、脑膜炎和卒中时，侵入性颅内压监测的作用还没有得到很好的确立，或者风险-收益比仍不清楚。此外，颅内传感器的侵入性插入可能会导致重要并发症，包括感染和出血。出于这些原因，通常使用非侵入性筛查方法评估颅内高压，包括神经学检查、脑成像或脑超声(即视神经鞘直径和经颅多普勒，TCD)。这些筛查试验更易获得，成本更低，耗时更短，侵入性更小，造成的患者身体和心理不适较少。然而，仍未能很好确定这些方法的准确性。由TCD推导的估算脑灌注压(CPPE)和颅内压(ICPtcd)的公式已经存在20多年。2017年，一项多中心试点研究(IMPRESSIT)报告称，ICPtcd阈值为24.3 mmHg时排除颅内高压(颅内压>20 mmHg)的敏感性为100%，阴性预测值(NPV)为100%。基于这些初步发现，为了明确ICPtcd是否是一种准确的非侵入性颅内压测量方法，我们设计了一项前瞻性、国际性、多中心研究，以评估TCD在广泛且有代表性的急性脑损伤患者队列中排除颅内高压的准确性。
方法
研究设计
这项前瞻性、国际性、多中心的诊断性研究根据《诊断准确性研究报告标准》(STARD)指南进行，以金标准ICPi为标准，评估指标试验ICPtcd的准确性。这项研究为非盲法，指标试验的执行者可以获得金标准结果。
ICPtcd测量(指标试验):我们使用了一种基于数学模型的方法，使用由经颅多普勒血流速度和动脉血压得出的参数，该模型已在其他地方有详细描述。简单地说，先估算CPPE：MAP*FVD/FVm+14.其中MAP是平均动脉压，FVD和FVm分别是从TCD测量得出的MCA舒张期和平均血流速度。随后，计算ICPtcd：MAP-CPPE。
标准化所有部位的大脑中动脉(MCA)照射技术：低频脉冲2 MHz超声探头置于声学时间窗上方，对大脑中动脉M1/M2段进行45~55 mm深度的电离辐射。首选与ICPi放置侧同侧的声窗。采用经颅彩色多普勒(TCD)或经颅彩色编码多普勒(TCCD)这两种技术中的任意一种技术评价脑血流速度。至于超声机品牌，协议中没有进行限制或规范，因为我们使用的ICPtcd方法是基于从标准TCD参数派生的计算公式。
如先前在IMPRESSIT试点研究中所述(图1)，登记参加这项研究的患者总共在三个不同的时间点进行了三次ICPi和ICPtcd的比较。
TIME 1.在执行钻孔程序之前不久获得ICPtcd，并将其与侵入性探头定位后的第一次ICPi读数比较。在脑室导管置入过程中，尽量减少脑脊液漏，以免引起颅内压的改变。在TIME 2和TIME 3.在TIME 1后即刻和第二次读数后2~3h获得配对的ICPtcd和ICPi。选择后一种时间间隔有两个原因：第一，人们认为有必要待ICPi设备插入操作引起的脑血流动力学变化稳定至稳定状态;第二，一旦插入有创设备，特定的基于生理学的时间间隔就变得不那么重要了，因为脑血流动力学的任何进一步变化都会自动影响侵入和非侵入性测量方法。
ICPi测量(参考试验)
增加侵入性颅内压监测的决策独立于研究方案，由主治医生根据脑外伤患者的国际指南以及SAH、ICH和IS患者的神经体征(即瞳孔直径和光放射改变、反射运动的反应改变)、临床病程(即神经功能迅速恶化)和神经放射学结果(中线偏移、脑室扩张或压缩、经小脑幕脑突出症的迹象、脑干脑池消失)作出。进行有创动脉压(ABP)监测以获得平均动脉压(MAP)，并将探头放置在耳屏水平计算脑灌注压(CPP)。
通过放置在非优势侧额叶的实质内光纤换能器(Codman, Johnson & Johnson Medical Ltd., Raynham, MA, USA, or Camino Laboratories, Integra LifeSciences, San Diego, CA, USA, RAUMEDIC)或插入脑室并连接外部压力换能器和引流系统的导管(Codman，Johnson&Johnson Medical Ltd.，Raynham，MA，USA)测量ICPi。
研究人群
7个国家的16个中心因有大量脑损伤患者和在经颅多普勒监测领域的专业知识而被选中，他们招募了一组便利抽样的成人(≥18岁)危重神经患者样本，这些患者需要使用脑室内、实质内或开颅手术/手术后导管侵入性颅内压监测，以确诊以下任意一种诊断类别：创伤性脑损伤(TBI)、蛛网膜下腔出血(SAH)、脑出血(ICH)和缺血性卒中(IS)。
如果患者有无法到达或较差的声学超声窗口，患有心脏或血管疾病(即严重心律失常、严重心脏瓣膜狭窄、中度或严重脑血管痉挛)可能导致血流动力学变化影响TCD测量，或在第一时间帧读数之前进行了开颅手术或颅骨切除术手术，则排除患者。如果患者在第一次ICPtcd估算时或TIME 1进行第一次ICPi测量之前或期间需要治疗可疑的颅内高压或控制动脉血压，也被排除在外。
伦理批准
意大利布雷西亚协调中心伦理委员会于2017年7月17日批准(NP2762)。这项研究也在每个地区获得了批准。
结局测量
将脑外伤患者的颅内高压定义为ICPi高于22 mmHg并持续至少10分钟。由于SAH、ICH和IS中颅内高压的定义尚不明确，我们还评估了ICPtcd在ICPi高于20 mmHg和高于25 mmHg时的准确性。
数据收集
鉴于研究的重点是TCD诊断的准确性，我们收集了最低数量的参数，包括人口统计学特征、入院原因、神经功能(格拉斯哥昏迷量表评分)和神经放射学严重程度(脑CT Marshall评分)，以及用于测量侵入性ICP的设备类型。从电子医疗记录中提取去识别数据，并存储在位于协调中心的主数据库中。
统计分析
采用精确的方法计算样本量，假设ICPtcd的真实敏感性为90%，可接受的置信下限为10%，计算得结果需要147例。假设颅内高压患病率为30%，总样本量为490例患者。
连续变量以均值(标准差，SD)或中位数和四分位范围(IQR)表示，离散变量以计数和百分比表示。采用方差分量计算ICPtcd与ICPi之间的一致性相关系数，通过线性混合模型估计方差分量，以考虑重复测量。对重复测量进行了布兰德-奥特曼图(Bland-Altman plot)拟合，以估计潜在偏差和一致性限度。由于本研究的主要范围是评估TCD作为一种排除颅内压增高的实际筛查方法的能力，我们重点研究了阴性和阳性预测值(NPV,PPV)，并计算了假漏检率(1 – NPV)，这代表了阴性检测结果的患者中(即排除颅内压增高)实际有该疾病的患者的比例。这是衡量模型对事件错误分类的重要指标。通过计算灵敏度、特异性和曲线下面积(AUC)来确定相对于金标准(ICPi)的TCD属性(ICPtcd)的描述，每个ICPi阈值在每个时间框架(Time1、Time2和Time3)，并在所有三个时间点(T1、2.3)上求平均值，采用Bootstrapping法计算95%置信区间(CI)(B =2000)。最佳ICP阈值使用约登标准计算。如患者的指标试验或金标准结果缺失或不确定，则将其排除至分析外。所有试验均为双侧，p值0.05为显著性阈值。使用R软件进行统计分析(版本3.2.5.Free Software Foundation, Inc., Boston, MA, USA)。使用阴性似然比(LR−)来评估在试验(ICPtcd)结果阴性的情况下正确诊断排除阳性情况的性能。
结果
研究对象
2017年7月开始招募研究人群，并在266名患者入组后于2020年4月中断，因为自2020年2月下旬开始，西方国家 COVID-19 病例开始迅速上升，招募率迅速下降。在招募的266名患者中，178 名 (70.4)名男性，75 名 (29.6)名女性。平均年龄为65岁 (SD24.8)。由于违反协议(缺失或不确定的指标试验或金标准结果)，4名患者被排除在外，剩下262名患者和总共687对ICPtcd 和ICPi测量结果(图2)。表1 列出了研究人群的主要特征。所有262名入组患者都接受了指标试验(ICPtcd) 和金标准 (ICPi) 检查，没有违反协议(图2)。
ICPi测量(参考试验)
增加侵入性颅内压监测的决策独立于研究方案，由主治医生根据脑外伤患者的国际指南以及SAH、ICH和IS患者的神经体征(即瞳孔直径和光放射改变、反射运动的反应改变)、临床病程(即神经功能迅速恶化)和神经放射学结果(中线偏移、脑室扩张或压缩、经小脑幕脑突出症的迹象、脑干脑池消失)作出。进行有创动脉压(ABP)监测以获得平均动脉压(MAP)，并将探头放置在耳屏水平计算脑灌注压(CPP)。
通过放置在非优势侧额叶的实质内光纤换能器(Codman, Johnson & Johnson Medical Ltd., Raynham, MA, USA, or Camino Laboratories, Integra LifeSciences, San Diego, CA, USA, RAUMEDIC)或插入脑室并连接外部压力换能器和引流系统的导管(Codman，Johnson&Johnson Medical Ltd.，Raynham，MA，USA)测量ICPi。
研究人群
7个国家的16个中心因有大量脑损伤患者和在经颅多普勒监测领域的专业知识而被选中，他们招募了一组便利抽样的成人(≥18岁)危重神经患者样本，这些患者需要使用脑室内、实质内或开颅手术/手术后导管侵入性颅内压监测，以确诊以下任意一种诊断类别：创伤性脑损伤(TBI)、蛛网膜下腔出血(SAH)、脑出血(ICH)和缺血性卒中(IS)。
如果患者有无法到达或较差的声学超声窗口，患有心脏或血管疾病(即严重心律失常、严重心脏瓣膜狭窄、中度或严重脑血管痉挛)可能导致血流动力学变化影响TCD测量，或在第一时间帧读数之前进行了开颅手术或颅骨切除术手术，则排除患者。如果患者在第一次ICPtcd估算时或TIME 1进行第一次ICPi测量之前或期间需要治疗可疑的颅内高压或控制动脉血压，也被排除在外。
伦理批准
意大利布雷西亚协调中心伦理委员会于2017年7月17日批准(NP2762)。这项研究也在每个地区获得了批准。
结局测量
将脑外伤患者的颅内高压定义为ICPi高于22 mmHg并持续至少10分钟。由于SAH、ICH和IS中颅内高压的定义尚不明确，我们还评估了ICPtcd在ICPi高于20 mmHg和高于25 mmHg时的准确性。
数据收集
鉴于研究的重点是TCD诊断的准确性，我们收集了最低数量的参数，包括人口统计学特征、入院原因、神经功能(格拉斯哥昏迷量表评分)和神经放射学严重程度(脑CT Marshall评分)，以及用于测量侵入性ICP的设备类型。从电子医疗记录中提取去识别数据，并存储在位于协调中心的主数据库中。
统计分析
采用精确的方法计算样本量，假设ICPtcd的真实敏感性为90%，可接受的置信下限为10%，计算得结果需要147例。假设颅内高压患病率为30%，总样本量为490例患者。
连续变量以均值(标准差，SD)或中位数和四分位范围(IQR)表示，离散变量以计数和百分比表示。采用方差分量计算ICPtcd与ICPi之间的一致性相关系数，通过线性混合模型估计方差分量，以考虑重复测量。对重复测量进行了布兰德-奥特曼图(Bland-Altman plot)拟合，以估计潜在偏差和一致性限度。由于本研究的主要范围是评估TCD作为一种排除颅内压增高的实际筛查方法的能力，我们重点研究了阴性和阳性预测值(NPV,PPV)，并计算了假漏检率(1 – NPV)，这代表了阴性检测结果的患者中(即排除颅内压增高)实际有该疾病的患者的比例。这是衡量模型对事件错误分类的重要指标。通过计算灵敏度、特异性和曲线下面积(AUC)来确定相对于金标准(ICPi)的TCD属性(ICPtcd)的描述，每个ICPi阈值在每个时间框架(Time1、Time2和Time3)，并在所有三个时间点(T1、2.3)上求平均值，采用Bootstrapping法计算95%置信区间(CI)(B =2000)。最佳ICP阈值使用约登标准计算。如患者的指标试验或金标准结果缺失或不确定，则将其排除至分析外。所有试验均为双侧，p值0.05为显著性阈值。使用R软件进行统计分析(版本3.2.5.Free Software Foundation, Inc., Boston, MA, USA)。使用阴性似然比(LR−)来评估在试验(ICPtcd)结果阴性的情况下正确诊断排除阳性情况的性能。
结果
研究对象
2017年7月开始招募研究人群，并在266名患者入组后于2020年4月中断，因为自2020年2月下旬开始，西方国家 COVID-19 病例开始迅速上升，招募率迅速下降。在招募的266名患者中，178 名 (70.4)名男性，75 名 (29.6)名女性。平均年龄为65岁 (SD24.8)。由于违反协议(缺失或不确定的指标试验或金标准结果)，4名患者被排除在外，剩下262名患者和总共687对ICPtcd 和ICPi测量结果(图2)。表1 列出了研究人群的主要特征。所有262名入组患者都接受了指标试验(ICPtcd) 和金标准 (ICPi) 检查，没有违反协议(图2)。
ICPtcd和ICPi比较
平均ICPi为13.8 (SD 9.7) mmHg，87名患者(33.2%)出现颅内高压 (>22 mmHg)。在412 次测量(60%)中，ICPtcd高于ICPi。ICPi阈值分别为20 mmHg、22 mmHg和25 mmHg的NPV分别为 91.3%、95.6% 和98.6%，而1-NPV较低，范围为9至2%，表明ICPtcd 在排除颅内高压方面有很高的判别准确率。表2报告了三个ICPi阈值、三个时间点的有关PPV、NPV、1-NPV、灵敏度、特异性、准确性、阳性和阴性似然比和AUC的数据。
关于阴性似然比(LR-)，它在时间上具有0.3的恒定值，对应于在排除条件方面的中等性能，在阴性试验后(ICPtcd)条件概率大约减少25%。
最佳的ICPtcd测量阈值为20.5 mmHg，其敏感性为0.70(0.41~0.93)，特异性为0.76(0.70~0.81)，AUC为0.76(95%CI为0.66~0.85)。
超过和低于给定阈值20、22和25mmHg的颅内压患者的百分比以及在相同阈值下的三个时间点(T1、2、3)的NPV和PPV如图3所示。
此外，我们还评估了在三个不同的ICPi阈值(20、22和25mmHg)下，在脑外伤和非脑外伤患者中，ICPtcd和ICPi的诊断准确性描述符是否有任何差异，并发现没有显著差异。
一致性相关系数估计ICPtcd与ICPi的符合率为33.3%(25.6-40.5%)(图4a)。Bland-Altman分析得出的平均偏差(ICPtcd-ICPi)为-3.3mmHg，符合限值为−26.1mmHg至+19.5mmHg(图4b)。
当比较ICPi和ICPtcd读数一致或不一致的患者的相关临床变量(CPP、TBI与非TBI和GCS)时，我们发现CPP有显著差异的趋势，与读数一致的患者相比，假阴性值较低，假阳性值较高。
讨论
在这项前瞻性、国际性、多中心的研究中，我们发现TCD可靠地排除了各种急性神
经损伤中的颅内高压。由于TCD是非侵入性方式，我们的结果可能会对日常实践中侵入性颅内压测量不能实施或不可行的情况产生影响。在那些被确认为ICPtcd正常的病例中，阈值>20 mmHg时91%的患者ICPi正常，阈值>22 mmHg时96%的患者ICPi正常，阈值>25 mmHg时99%的患者正常。ICPtcd在三个单独的时间
点上估计，试验的性能没有随时间出现显著变化，表明ICPtcd估计ICPi不依赖于时间。
到目前为止，这项研究首次证明了ICPtcd作为排除急性颅脑损伤患者颅内高压的筛查试验的价值。我们找到了4项单中心观察性研究，其中3项是前瞻性研究，只有1项是多中心研究。最近的一项荟萃分析发现了第6项回溯性单中心研究。TCD的准确性是根据筛查试验相对于金标准的属性来报告的，主要是ROC分析和AUC，因此没有具体讨论该试验在临床实践中的有用性。只有1项21例急性肝功能衰竭患者的研究报道了ICPtcd >18.55 mmHg 的NPV为100%(95% CI 74%-100%)，PPV为56%(95% CI 34%75%)，对于并发ICPi>20 mmHg的检测，PPV为56%(95%可信区间34%~75%)。作者得出结论，ICPtcd 实际上可能是最有用的排除颅内高压的筛查工具。最近的两项前瞻性研究报道了TCD的诊断准确性方面截然不同的结果，一项研究报告了良好的诊断试验准确性，灵敏度为81%，特异性为70%，另一项研究报告 ICPtcd 试验ICPi>20 mmHg的灵敏度为0%，特异性为74.4%。这两项研究均未评估 TCD 排除颅内高压的预测能力。
人们普遍认为，灵敏度和特异性是诊断试验准确性的重要描述符，应仅在描述筛选试验相对于金标准的属性时应用。对于敏感性和特异性，要解决的主要问题是：“筛选试验是否充分?”.解决的问题是筛选试验的基本“凭证”。但是，如果主要问题是：“筛选试验的结果是否与金标准的结果一致?”，正如在实际筛查的背景下所应该的那样，正在评估的是筛查试验，阳性和阴性预测值更合适，信息量更大。事实上，使用诊断试验是因为临床医生想知道这种情况存在或不存在的概率。由于临床医生根据诊断试验结果做出决定，而不必根据金标准的结果，因此阳性和阴性预测值可能比临床实践的敏感性和特异性更重要。如果试验具有高NPV，则当患者测试呈阴性时，患者很可能没有所研究的病理状况。如果要排除的情况是危及生命的、时间依赖的情况，例如急性颅内高压，并且侵入性ICP监测无法实施或不可行时，这一点尤其重要。最近的一项研究发现，在23名自发性脑出血患者中进行的自动瞳孔测量在排除颅内高压时具有较高的 NPV 。在急性肝功能衰竭患者中，颅内压升高是导致死亡和残疾的重要原因;ICPtcd可能对这些病例有帮助，因为始终存在的凝血障碍会增加监测器插入后颅内出血的风险。在多发伤患者的分诊过程中，ICPtcd可能可以在涉及脑外病变时协助确定治疗的优先次序。在一般ICU人群中，尤其是心脏骤停患者或代谢性昏迷和肝功能衰竭患者，ICPtcd可以成为早期诊断和治疗脑并发症的重要工具。无创ICP监测技术最有用的另一个领域是发展中国家，那里的医院缺乏有创ICP监测资源。最后，在有颅内高压风险的患者中，重复TCD评估较容易实施，当ICPtcd始终很低时，它可能是主要的监测方法。如果ICPtcd提示颅内高压，则应考虑进一步的诊断方式，包括迅速决定进行有创ICP监测。图5提供了ICPtcd程序的简单算法。
在ICPtcd确定为有颅内高压的测量值中，当以ICPi>20 mmHg为阈值时，67.4% (53.7–77.3)患者有颅内高压，阈值为>22mmHg时为 77.0% (50.0–83.8)以及>25 mmHg时为76.9% (51.7–86.9)。ICPtcd这种二元性的原因，即排除颅内高压时筛查试验的优秀结果和确诊时筛查试验的不良结果，仍然是推测性的。与压力传感器不同，TCD是测量血流速度而不是直接测量压力，并且受 FVd 和 FVm 之间比率的影响很大：比率越低，ICPtcd 值越高。真正存在颅内高压时比率可能由于外部血管压迫和阻力增加而表现为低比率，也可能因为MAP下降或脑血管自主调节而出现ICPi正常。在这两种情况下，跨壁压(即“壁外”ICP减去壁内动脉压)随着FVd 与FVm不成比例的降低导致的比率降低而增加。
局限性
一些研究上的局限性值得考虑：首先，如前所述，我们在招募266 名患者后停止招募;因此，没有达到490 名患者的目标样本量。尽管如此，我们相信招募的患者数量足以让我们对研究目标进行充分的统计分析;第二，我们没有参与这项研究的16 个中心中筛查的患者的确切数量;第三，我们招募了患有不同类型脑损伤的患者，包括IS、SAH和ICH，它们不像TBI对ICH有明确定义;第四，该研究是非盲法的，因此正确报告的配对的ICPi和ICPtcd可能不准确;第五，颅内高压的发生率低于其他疾病系列，这可能限制了结果对其他疾病更严重人群的普遍性;第六，由于颅外原因(败血症、出血等)导致的危重疾病期间的血流动力学不稳定可能会影响真实ICPi和ICPtcd之间的相关性，致使两者之间可能的分离;最后，根据研究设计，我们并未评估患者的结局，因此，未解答使用TCD在降低发病率和死亡率方面的影响。
尽管存在局限性，本研究的结果证实了我们之前的多中心试点IMPRESSIT-1研究中获得的结果，该研究显示在ICP阈值 >20和>22 mmHg时排除颅内高压的NPV 为100%，并且最佳情况时阈值为24.8 mmHg。与金标准相比，本研究中TCD筛查试验的准确性更高，在>20和>22 mmHg的阈值下，TCD筛查试验灵敏度为100%，特异度为70%(95%CI 54.5~84.8%)，最佳阈值为24.8 mmHg。该技术仍然依赖于操作员，并且在所涉及的16 个中心中，不同超声医师的技术可能存在异质性。必须强调的是，对于任何监测工具，在实施相应技术之前都应该进行正确的培训。
尽管如此，TCD仍保持了出色的筛查性能，这提示我们在日常的临床实践中使用它来排除颅内高压是可行的，因为在日常临床实践中常有多名超声医师在场。
结论
本研究表明，在各种急性神经系统疾病中，与ICPi相比，ICPtcd具有很高的NPV。因此，TCD可能有助于在无法实施或不可行侵入性方法的情况下排除颅内高压，并筛查出高危患者进行侵入性ICP监测。
