偏头痛是一种普遍的神经系统疾病，估计全球约有10亿患者，其中以女性居多1.根据2016年全球疾病负担研究(Global Burden of Disease Study 2016)的数据，偏头痛是导致失能的第二大原因，其导致的失能患者数量超过其他所有神经系统疾病导致的失能患者数量总和2.偏头痛的诊断是依据《国际头痛疾病分类》第3版(International Classification of Headache Disorders, 3rd edition，ICHD-3)中的临床标准3.提示偏头痛的临床表现是持续4～72小时的中重度反复头痛发作3.如果头痛发作表现为单侧、搏动性并且体力活动后加重，则应考虑偏头痛这一诊断3.常见的伴随症状包括恶心、呕吐、畏光和畏声3.一些患者报告偏头痛发生之前有先兆，先兆的特征是可逆的神经系统局部症状，通常包括视觉或偏侧感觉障碍3. 颅脑多普勒仪器厂家技术培训
虽然偏头痛的发病机制尚未完全明确，但目前认为涉及三叉神经及其向颅内血管系统的轴突投射(称为三叉神经血管系统)4.来自三叉神经血管系统的伤害性信号传递到脑内产生偏头痛感觉的区域4.我们确定参与偏头痛发生的信号分子之后，对其发病机制有了进一步了解。进而促进了以机制为基础的偏头痛疗法的研发5.本综述介绍了目前对偏头痛发病机制的认识，这主要基于过去10年间发表的临床数据，并概述了急性偏头痛的治疗建议和偏头痛的预防性治疗建议，着重介绍近期获得批准的药物。颅脑多普勒仪器厂家技术培训
流行病学
偏头痛是仅次于紧张性头痛的第二常见的神经系统疾病，男女患者比例为3∶1.一般人群中的估计1年患病率约为15%1.偏头痛患病率最高的年龄段是35～39岁，约75%的患者报告在35岁之前首次发病1.6.儿童中也有一定比例的偏头痛患者，一项基于人群的研究表明，学龄儿童的1年患病率约为7% 7.由于偏头痛往往会随着年龄增长而缓解，因此对于50岁之后首次发病的偏头痛，应怀疑继发性头痛1.8.
诊断
ICHD-3制定了三大类偏头痛的诊断标准：无先兆偏头痛、有先兆偏头痛和慢性偏头痛(表1)3.偏头痛的先兆通常包括视觉闪烁和暗点，以及不太常见的蔓延性偏侧感觉症状或语言障碍;这些可逆的神经系统局部症状在5～60分钟内逐渐出现3.患者通常在偏头痛先兆期后60分钟内出现头痛，但头痛期间也可能出现先兆症状，或者在先兆症状后不出现头痛3.诊断性检查应包括体格检查，但通常无异常发现。偏头痛的鉴别诊断包括其他原发性头痛(主要是紧张性头痛)和一些继发性头痛(如创伤后头痛)3.提示继发性头痛的特征包括近期头部创伤、逐渐加重的头痛和霹雳性头痛(突发极其严重的头痛)。体格检查时需考虑偏头痛以外其他诊断的危险信号包括发热、颈部僵硬和体重减轻8.颅脑多普勒仪器厂家技术培训
遗传特征
偏头痛家族史常见，遗传率估计约为42% 9.一项全基因组关联荟萃分析发现偏头痛有38个易感基因位点，而偏头痛的风险变异在血管和内脏平滑肌相关基因中富集10.这些发现引人关注，因为关于偏头痛发病机制是否涉及血管，人们已经争论多年11.另一项分析的结果也提示遗传标志物在神经元中富集12.总之，遗传学研究表明，除少数与偏头痛相关的单基因综合征(如家族性偏瘫性偏头痛)之外，偏头痛的风险由多基因决定3.
发病机制
三叉神经血管系统被认为是偏头痛的解剖学和生理学基础，伤害性信息传递从这里开始，并产生偏头痛的感觉(图1A)4.1984年，Moskowitz提出偏头痛的起始依赖于一级三叉神经血管神经元的激活和敏化。这些神经元的传入纤维支配脑膜及其血管，并还投射到中枢神经系统内的结构21.这些神经元激活后释放血管活性肽，并诱发局部炎症反应21.这一过程又使脑干中的二级神经元和丘脑中的三级神经元敏化和放电4.直至伤害性冲动最终到达躯体感觉皮质和其他与痛觉相关的皮质区4.
表1. 无先兆偏头痛、有先兆偏头痛和慢性偏头痛的诊断标准*
* 诊断标准来自《国际头痛疾病分类》第3版(ICHD-3)3.
图1. 偏头痛的解剖学和发病机制
三叉神经血管系统(图A)是偏头痛的解剖学和生理学基础。伤害性信息来源于一级三叉神经血管神经元的激活和敏化。它们的细胞体位于三叉神经节内，而其传入纤维支配脑膜及其血管4.从三叉神经节上行的伤害性信息投射到脑干，激活和敏化二级三叉神经血管神经元，包括三叉神经脊束核内的神经元4.这一过程又使丘脑中的三级三叉神经血管神经元激活和敏化，这些神经元随后将伤害性信息传递到躯体感觉皮质和其他皮质区，最终导致偏头痛的痛感4.临床前数据提示，三叉神经血管系统的激活导致经上泌涎核(SSN)和蝶腭神经节向颅内动脉(包括硬膜动脉)传送副交感神经信号。传送的上述信号有会因信号分子(如垂体腺苷酸环化酶激活肽[PACAP]和血管活性肠肽)的释放而导致颅内动脉扩张。此外，大量临床前数据表明，三叉神经血管系统的激活会导致血管活性信号分子(如降钙素基因相关肽[CGRP])的逆向释放。这些分子又会促进颅内动脉的扩张。虽然我们尚未完全明了偏头痛的生物学基础，但已发现了一些信号通路，并且推测是这些信号通路导致了偏头痛(图B)4.5.偏头痛激发模型已用于检验给予内源性信号分子和其他推测的触发分子可否诱导偏头痛发作5.这些研究表明，偏头痛的发作机制涉及环腺苷酸(cAMP)介导的通路和环鸟苷酸(cGMP)介导的通路，并且提示可能存在导致ATP敏感性钾(KATP)通道开放的机制13-20.这些触发分子的作用部位可能在颅内动脉的血管平滑肌细胞内，但也可能包括其他细胞，如血管周围的三叉神经初级传入纤维4.5.20.AC表示腺苷酸环化酶，Au表示听觉皮质，Ins表示岛叶皮质，ECT表示鼻外皮质，GC表示鸟苷酸环化酶，GTP表示鸟苷三磷酸，M1和M2分别表示初级和次级运动皮质，PDE-3表示3型磷酸二酯酶，PKA表示蛋白激酶A，PKG表示蛋白激酶G，PtA表示顶叶联络皮质，RS表示压后皮质，S1和S2分别表示初级和次级躯体感觉皮质，SpV表示三叉神经脊束核，V1和V2分别表示初级和次级视觉皮质。
引起偏头痛发作的机制尚不明确。一些证据支持血管周围三叉神经传入纤维水平的外周起源4.11.而其他数据提示更有可能起源于中枢神经系统内，涉及脑干和间脑的神经元功能障碍4.11.偏头痛发作的这些可能的外周和中枢起源部位见补充附录图S1.补充附录与本文全文可在NEJM.org获取。
偏头痛的固有特征是反复发生。患者常描述他们认为的偏头痛触发因素(如压力、睡眠障碍、特定食物和未进食)22.但回顾性评估受到回忆偏差和错误归因的限制23.对偏头痛触发因素做出错误归因的发生率高，一项研究为此提供了支持，该研究的目的是将有先兆偏头痛病史的患者暴露于其自己认为的触发因素，从而诱发偏头痛发作24.27例患者中仅有3例在暴露于个人触发因素后出现了偏头痛发作，因此提示，与普遍观点相反，这些触发因素发挥的作用有限。
偏头痛的临床模型
目前已通过偏头痛的临床模型发现了与发生偏头痛相关的信号分子(图1B)5.这些分子是强效血管扩张物质，广泛分布于三叉神经血管系统，包括降血钙素基因相关肽(CGRP)、垂体腺苷酸环化酶激活肽38(PACAP-38)和一氧化氮5.为了确定这些分子和其他分子是否与偏头痛的发病机制有关，我的同事和我将这些分子给予偏头痛患者和健康志愿者5.使用这一模型开展的30年研究已经证明，偏头痛患者暴露于这些分子后会出现偏头痛发作，但健康人仅报告轻度头痛或无头痛5.例如，静脉输入一氧化氮供体三硝酸甘油酯(GTN)在80%的偏头痛患者中诱发了偏头痛发作，输入CGRP在57%的偏头痛患者中诱发了偏头痛发作，而输入PACAP-38在58%的患者中诱发了偏头痛发作13-15.此外，阻断环鸟苷酸(cGMP)和环腺苷酸(cAMP)降解的药物在80%以上的偏头痛患者中诱发了偏头痛发作16.17.目前已观察到GTN导致细胞内cGMP增加，而CGRP和PACAP-38导致细胞内cAMP5.因此我们推测这些药物诱发偏头痛的神经化学机制是一致的。有临床前证据表明，激活cAMP和cGMP介导的通路可导致ATP敏感性钾(KATP)通道开放18.19.研究者根据这些发现提出了以下假设，离子通道(主要是钾通道)对伤害性信息传递的调节可能是偏头痛发生的最后共同通路20.这一假设得到了以下观察结果的支持，静脉输入KATP通道开放剂拉马克啉后，所有偏头痛患者均发生了偏头痛发作20.
在三叉神经血管系统的框架内解释偏头痛临床模型的研究结果是一个挑战(图S2)21.一个合理的解释是在偏头痛发作期间，颅内动脉壁内血管平滑肌细胞上的KATP通道开放25.导致血管扩张26.27.这个又激活血管周围的三叉神经初级传入纤维，产生伤害性冲动，随后通过上行三叉神经痛觉通路传递至皮质和皮质下脑区，最终导致偏头痛的感觉4.这一推理强调指出细胞外带正电电荷子(也许不只是钾)水平的升高可能会使血管周围的三叉神经初级传入纤维激活和敏化(图S2)。在其他阵发性疼痛(如家族性发作性疼痛综合征)中已描述了离子通道的调节活动28.29.
从偏头痛临床模型和支持性临床前数据中获得的见解为靶向疗法的研发建立了基础。并非所有疗法均在偏头痛治疗中显示出疗效，一些只显示出很小的效果，这些发现凸显出偏头痛复杂的生物学基础。例如，一项小型随机临床试验的初步证据表明，通过一氧化氮合酶(NOS)的非选择性抑制疗法靶向一氧化氮信号传导是很有前景的偏头痛治疗方法30.然而，在更大规模的试验中，对诱生型导NOS(三种亚型之一)实施选择性抑制并无益处31.32.目前尚不清楚NOS的其他亚型(内皮NOS和神经元NOS)可否用于初始治疗或预防性治疗。
偏头痛的临床模型也推动了针对CGRP或其受体的药物的研发4.3种小受体拮抗剂已在偏头痛的初始治疗中显示出益处，此外4种针对CGRP或其受体的单克隆抗体已在偏头痛预防方面显示出效果。这些药物及其在偏头痛临床治疗中的应用在下文中说明。针对PACAP-38或I型垂体腺苷酸环化酶激活多肽(PAC1)受体的药物也被开发用于预防偏头痛33.34.PAC1受体的一种单克隆抗体在一项概念验证研究中失败33.而针对PACAP的另一种单克隆抗体还处于研发的早期阶段34.
偏头痛先兆期
目前认为偏头痛先兆期的生理基础是皮质扩散性抑制，这是一种跨过大脑皮质的自动传播的去极化波，可破坏离子梯度，并随后出现大脑灌注不足35.有先兆偏头痛患者的神经影像学检查记录到伴有皮质扩散性抑制的血流动力学变化，而无先兆偏头痛患者未出现这一情况36.
有关偏头痛发病机制的一个基本问题是，三叉神经血管系统通过皮质扩散性抑制而激活，从而导致有先兆偏头痛的头痛期的机制4.35.在可能发生的一系列事件中，扩散性抑制会暂时打开神经元pannexin-1通道37.导致炎症介质(如一氧化氮和前列腺素)释放，而这些炎症介质可扩张颅内动脉5.人们猜测，这些过程可激活和敏化终止于颅内动脉血管周围间隙的三叉神经初级传入纤维38.通过这种方式，扩散性抑制可激活并敏化血管周围的三叉神经初级传入纤维，而这些神经纤维负责传递伤害性冲动，这些冲动随后在皮质区被处理，产生偏头痛的感觉4.
治疗
理想情况下，偏头痛的临床治疗应由初级保健医师启动和维持，并将难以诊断或治疗无效的患者转诊给专科医师8.药物治疗是主要治疗手段，包括初始药物治疗和预防性药物治疗，而非药物治疗是药物治疗的辅助手段8.对于最好避免使用药物的患者(如孕妇)，非药物治疗可单独作为预防性治疗8.39.有少量证据表明无创神经调节装置、生物行为疗法和针灸对成人偏头痛的治疗有益40-42.但物理疗法、脊椎指压疗法或饮食疗法的支持证据很少或没有43-45.
早期治疗
一般原则是在临床实践中，用于缓解或消除偏头痛的药物应在头痛期的早期(即头痛仍然轻微时)使用8.应用最广泛的偏头痛初始治疗药物是非甾体抗炎药(NSAID)45.NSAID是价格低廉的非处方止痛药。其中疗效证据最充分的是乙酰水杨酸、布洛芬和双氯芬酸46-48(图2A)。曲普坦类药物是二线药物(图2B)，而对于口服一种曲普坦类药物无效的患者，这一类别中的其他药物有可能充分缓解疼痛55.目前在临床上应用的口服曲普坦类药物有7种(阿莫曲普坦[almotriptan]、依来曲普坦[eletriptan]、夫罗曲普坦[frovatriptan]、那拉曲普坦[naratriptan]、利扎曲普坦、舒马普坦和佐米曲普坦)。如果患者口服一种曲普坦类药物后，三次偏头痛发作均未治疗成功，建议换另一种8.如果口服曲普坦类药物可一定程度缓解疼痛，但效果不充分，临床医师可能建议将口服曲普坦类药物联用速效NSAID(如舒马普坦+萘普生钠)(图2B)49.根据治疗后2小时内疼痛消除的患者比例，皮下给药的舒马普坦是最有效的药物疗法(图2B)，但由于其费用较高，且不如口服曲普坦类药物普遍，因此其使用受到限制。因此，皮下给药的舒马普坦是在口服曲普坦类药物未能充分缓解疼痛的情况下使用50.其中因呕吐或头痛迅速达到峰值而不能口服曲普坦类药物的患者例外。临床医师应认识到药物过量导致头痛的风险，这一情况指的是每月至少15日有头痛的患者经常过量服用偏头痛治疗药物所导致的每日头痛或头痛频率增加3.56.在这种情况下，将过量的药物停药并开始预防性治疗是必要措施56.
图2. 在治疗偏头痛的随机临床试验中，2小时内的疼痛消除情况
治疗后2小时内疼痛消除(使用挽救性药物之前)是治疗成人偏头痛发作的对照试验中用于评价疗效的主要指标。图A显示根据Cochrane协作网(Cochrane Collaboration)的荟萃分析，患者口服乙酰水杨酸、口服双氯芬酸或口服布洛芬治疗后，2小时内疼痛消除的患者比例46-48.图B显示根据Cochrane协作网的荟萃分析，患者口服舒马普坦、皮下给予舒马普坦或者口服舒马普坦联合萘普生钠治疗后，2小时内疼痛消除的患者比例49.50.图C显示根据3期试验结果，使用美国食品药品管理局批准的拉米地坦(lasmiditan)、瑞美吉泮(rimegepant)或ubrogepant治疗后，2小时内疼痛消除的患者比例51-54.
对于治疗急性偏头痛的小分子CGRP受体拮抗剂吉泮(gepant)类药物和5-羟色胺1F型(5-HT1F)受体激动剂地坦(ditan)类药物，我们持谨慎的热情态度。美国食品药品管理局已批准下列用于治疗急性偏头痛的口服吉泮类药物和地坦类药物：ubrogepant、瑞美吉泮(rimegepant)和拉米地坦(lasmiditan)(图2C)。目前，吉泮类药物和地坦类药物费用仍较高且并不普遍，这些因素可能限制了它们的应用，即只能用于NSAID和曲普坦类药物治疗无效、有无法接受的副作用或有曲普坦类药物禁忌证的患者。拉米地坦用药后可伴发驾驶能力下降和驾驶能力无法评估的情况57.因此建议患者在服药后至少8小时内不要驾驶机动车辆，也不要操作机器57.这个可能限制了拉米地坦的广泛应用。共识指南反对在偏头痛治疗中使用阿片类药物和巴比妥类药物，原因是有副作用和药物依赖的风险8.58.
预防性治疗
偏头痛是一种反复发作的疾病，长期管理可能需要采取预防性治疗。预防性治疗的目的是降低偏头痛发作的频率、持续时间或严重程度，而不是治愈偏头痛8.临床医师应将这一点告知患者，从而共同制定比较现实的治疗目标。关于应在患者偏头痛病程的哪一时间点启动预防性治疗，各国的建议各不相同，但对于每月至少2日有偏头痛发作，并且接受治疗后生活仍受到影响的患者，一般建议接受预防性治疗8.超说明书用药的情况普遍，因为目前批准的预防性治疗药物有限59.应用最广泛的药物类别包括抗高血压药(如β受体阻滞剂和坎地沙坦)、抗抑郁药(如阿米替林)、抗惊厥药(如托吡酯和丙戊酸钠)和钙通道阻滞剂(氟桂利嗪)45.对于慢性偏头痛，托吡酯和A型肉毒毒素(保妥适)的疗效已得到循证医学证实60.61.
近期研发出了各种基于新机制的预防性治疗。这些治疗包括针对CGRP或其受体的4种注射用单克隆抗体(eptinezumab、erenumab、fremanezumab和galcanezumab)，随机试验已证实这些单抗在发作性和慢性偏头痛的预防性治疗中有效62-71.偏头痛预防试验的结果汇总见图3和图S3.这些药物起效迅速，不良事件很少，最常见的不良事件是红斑和疼痛等注射部位反应62.erenumab、fremanezumab和galcanezumab对其他类别预防性药物无效的患者也有效62.在一项为期5年的开放标签扩展研究中，erenumab用于发作性偏头痛患者之后始终安全63.但我们需要更多数据来证实这些发现和评估改类别所有药物的长期安全性。这些药物尚未与前文中价格更低、更为普遍的常用口服预防性药物进行比较。临床经验提示，使用口服预防性药物治疗2～3个月后、使用针对CGRP或其受体的单克隆抗体治疗3～6个月后以及使用A型肉毒毒素治疗6～9个月后可评估疗效及换成其他药物。
图3. 3期随机试验中针对CGRP或其受体的单克隆抗体预防发作性偏头痛的有效率
有效率的定义为评估时，每月偏头痛发作天数与基线相比减少至少50%的患者比例。每项试验的评估时间如下：PROMISE-1(静脉输入eptinezumab预防偏头痛的安全性和效果1.Prevention of Migraine via Intravenous Eptinezumab Safety and Efficacy 1)70.第1周至第12周;STRIVE 64.第13周至第24周;ARISE 72.第9周至第12周;fremanezumab试验66.第1周至第12周;EVOLVE-1(LY2951742预防发作性偏头痛的评价1.Evaluation of LY2951742 in the Prevention of Episodic Migraine 1)68和EVOLVE-2 73.第1个月至第6个月。在EVOLVE-1和EVOLVE-2试验中，患者接受了负荷剂量240 mg galcanezumab治疗，之后接受每月120 mg galcanezumab治疗。
治疗流程和指南
旨在支持临床决策的偏头痛临床管理流程见图4.专业组织(包括美国头痛学会[American Headache Society]和欧洲头痛联合会[European Headache Federation])已发布偏头痛临床管理指南36.54.57.
图4. 偏头痛临床管理的建议治疗流程
应将非甾体抗炎药(NSAID)作为偏头痛发作的一线治疗药物。使用非甾体抗炎药未能缓解疼痛或未能充分缓解疼痛的患者应口服曲普坦类药物。如果一种口服曲普坦类药物未能缓解疼痛，应使用其他曲普坦类药物。对于曲普坦类药物未能充分缓解疼痛的患者，应将曲普坦类药物联用萘普生钠。理想情况下，临床医师应在所有口服曲普坦类药物均未能充分缓解疼痛的情况下给患者使用皮下给药的舒马普坦。但在因呕吐而无法口服曲普坦类药物，或头痛严重程度迅速达到峰值的情况下，可以在更早阶段尝试使用皮下给药的舒马普坦。对于NSAID和目前各种曲普坦类药物均无效、有无法接受的副作用或有禁忌证的患者，可考虑使用地坦类和吉泮类药物。关于何时使用吉泮类或地坦类药物代替曲普坦类药物，各国可能有所不同，应根据当地指南做出决定。对于伴发恶心或呕吐的偏头痛发作患者，止吐药可作为辅助治疗。预防性治疗的启动时间应遵循当地指南，但一般而言，每月至少2日有偏头痛发作，并且接受治疗后生活仍受到影响的患者应考虑接受预防性治疗。
儿童和青少年偏头痛
儿童和青少年偏头痛的临床管理策略与成人偏头痛略有不同，可能需要家庭成员参与。如果临床医师确定患儿需要接受偏头痛药物治疗，布洛芬是首选初始药物74.75.如果布洛芬无效，可尝试使用口服曲普坦类药物，以及舒马普坦联用萘普生钠74.75.关于在儿童和青少年患者中使用预防性药物治疗(如托吡酯、阿米替林和普萘洛尔)，目前支持证据较少。一项安慰剂对照试验表明，在预防8～17岁患者的偏头痛方面，托吡酯和阿米替林并未优于安慰剂76.生物反馈、放松和认知行为疗法等生物行为疗法可能对儿童和青少年患者有益74.关于儿童和青少年偏头痛治疗策略的综述已经发表74.
结论
在过去10年间，随着对偏头痛发病机制的新认识和基于机制的疗法的研发成功，我们对偏头痛基础机制的了解有所增加，但关于机制和药物治疗仍有不明确之处。这些不明确之处包括偏头痛的确切起源、偏头痛阵发性和临床表现的基础机制、偏头痛特异性治疗药物的确切作用部位和作用模式。我们仍需努力寻找新的药物靶点，并探索可预测每种靶向疗法对哪些患者有效的生物标志物。
